МИТОХОНДРИЯ
7 views | +0 today
Follow
Your new post is loading...
Your new post is loading...
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Комикс о везикулярном транспорте нейромедиаторов

Комикс о везикулярном транспорте нейромедиаторов | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it
Много лет в рунете работает портал «Биомолекула». И каждый год он проводит конкурс «био/мол/текст». В этом году на конкурс представлено несколько прекрасных работ по нейротематике, которые мы, с разрешения портала, публикуем у нас. Сегодня — вместо традиционной картинки субботы — целый комикс о том, чтто происходит с момента синтеза нейромедиатора до связывания его с рецепторами на постсинаптической мембране? Произведение Ксении Сайфулиной по мотивам Нобелевской лекции Томаса Зюдофа: молекулярный механизм выделения нейромедиатора в картинках. Конечно, это лишь малый фрагмент полной картины распространения импульсов в нервной системе, но зато посмотрите, как он красив! Синапсы — области контакта между нейронами — бывают химическими и электрическими. Химический синапс представляет собой непрямой контакт двух клеток: между их мембранами остается узкое пространство — синаптическая щель. Эффекторная клетка (та, от которой идет импульс), возбуждаясь, выделяет в синаптическую щель молекулы нейромедиатора, которые связываются с рецепторами на мембране воспринимающей клетки и вызывают ее ответ.   На картинке изображен самый распространенный вид синапса — аксо-дендритический. (А бывают еще аксо-соматические синапсы, когда аксон подходит к телу воспринимающей клетки, аксо-аксональные, и даже дендро-дендритические — их образуют таинственные безаксонные нейроны где-то в глубине обонятельной луковицы, но это совсем редкий и маргинальный случай.) Еще на картинке виднеются олигодендроциты — глиальные клетки, которые в центральной нервной системе обматывают аксоны слоями миелина — изолирующей липидной мембраны, что препятствует рассеиванию импульса и ускоряет его проведение. (Олигодендроциты подрисованы просто для приличия; предполагается, что вся рассказанная ниже история происходит где-то в мозге: выбранный мной нейромедиатор выделяется в центральной нервной системе.) Начало аксона — место, где он отходит от тела клетки — называется «аксонный холмик». Именно там возникает потенциал действия, который потом распространяется дальше по аксону в сторону воспринимающей клетки. Аксон ближе к концу может разделяться на несколько веточек, идущих к разным клеткам. Каждая такая веточка оканчивается аксонной терминалью — зарубежные ученые ласково называют эту структуру «пуговкой» (button) или «бутончиком» (bouton). В аксонной терминали есть митохондрии, чтобы обеспечивать энергией многочисленные происходящие здесь процессы; почти всегда обнаруживается довольно много везикул — мембранных пузырьков, в которых транспортируются медиаторы и разные другие вещества — например, ферменты. Так же там есть довольно правильным образом организованный цитоскелет: микротрубочки цитоскелета образуют «рельсы», которые протягиваются в цитоплазме аксона от тела нейрона до самого окончания. Везикулы перемещаются по этим самым «рельсам». Еще в аксонной терминали есть эндосома — мембранная структура, похожая на аппарат Гольджи [7]. Надо сказать, что научное сообщество не пришло к единому мнению, постоянное это образование или временное, которое получается в результате слияния пузырьков; но, так или иначе, от эндосомы могут отпочковываться везикулы, которые используются для транспорта нейромедиаторов. В электрических синапсах не задействованы нейромедиаторы, а синаптическая щель очень узкая. Цитоплазма двух клеток связана напрямую через специальные белковые каналы — коннексоны. Сигнал в таком синапсе передается путем перехода ионов из одной клетки в другую. Такие синапсы почти не встречаются в нашей нервной системе; они характерны главным образом для беспозвоночных. Дальше речь пойдет о событиях, происходящих в химическом синапсе, а именно о том, как выделяется медиатор в синаптическую щель.   Маленькие и просто устроенные нейромедиаторы — например, ацетилхолин [4] — образуются из молекул-предшественников прямо в цитоплазме аксонной терминали. Там же они упаковываются в везикулы — мембранные пузырьки, которые могут отделяться от эндосомы или приходить от синаптической щели после высвобождения своего прошлого содержимого. Медиаторы сложного строения — такие как пептиды — синтезируются в теле нейрона и, уже будучи упакованными в везикулы, транспортируются оттуда до аксонной терминали по микротрубочкам. Здесь в качестве медиатора, вместе с которым читателю предлагается пройти путь до синаптической щели, выбран серотонин [2]. Правда, хороший? Он — маленькая молекула, а значит, синтезируется в цитоплазме недалеко от окончания. Вот он попадает в везикулу, отпочкованную от эндосомы, и к мембране везикулы прикрепляется транспортный белок кинезин, который начинает тащить пузырек за собой, «шагая» по микротрубочке в сторону пресинаптической мембраны. (У кинезина есть две субъединицы — «ножки», которые по очереди прикрепляются и открепляются от микротрубочки, с каждым разом немного дальше, продвигая его вперед.) В одной везикуле могут быть тысячи молекул нейромедиатора. Раньше считалось, что один нейрон может выделять только один нейромедиатор (принцип Дейла [8]), но сейчас известно, что это не так. Более того, оказалось, что в везикуле одновременно могут находиться разные нейромедиаторы. Не вся пресинаптическая мембрана подходит для того, чтобы медиатор выделился, а только области, которые называются «активными зонами». Только там есть специальные белки, нужные для прикрепления везикулы, а также локализованы потенциал-зависимые кальциевые каналы. Активные зоны располагаются ровно напротив рецепторных полей на постсинаптической мембране. Вот туда, к одной из активных зон, и держит путь кинезин. Над активными зонами обычно собирается множество пузырьков, которые ждут своей очереди слиться с пресинаптической мембраной и освободиться от содержимого. У наших героев чудом получается проникнуть к самой активной зоне, и — ... И дальше начинается вот что.   Докинг Первый этап прикрепления везикулы к пресинаптической мембране называется «docking», или «tethering» — «заякоривание». В мембране везикулы есть такой белок — Rab 3/27, принадлежащий к семейству Rab-ГТФаз, которые занимаются адресованием везикул в мембраны-реципиенты. (Rab — от «rat brain». В первый раз такие белки были найдены в мозгу крысы.) Rab 3/27 заякорен в липидном бислое мембраны; он включается туда на стадии образования везикулы. Будучи связанным с ГДФ, он неактивен и не может ничего присоединять, а при замене ГДФ на ГТФ активируется и становится способным к формированию связей. Когда везикула образуется, Rab 3/27 прикрепляется к ней уже в активированной форме. Когда везикула оказывается в достаточной близости от активной зоны, Rab 3/27 связывается с белками RIM (Rab 3-interacting molecules), которые, в свою очередь, через RIM-BP (RIM-binding proteins) прикрепляются к кальциевым каналам в пресинаптической мембране. Это очень важный момент, потому что ключевым сигналом для выделения нейромедиатора служит поступление ионов кальция в цитоплазму. Кальциевые каналы открываются, когда потенциал действия доходит до аксонной терминали. И вот, чтобы везикула могла как можно более оперативно выбросить медиатор, когда придет ПД, она прикрепляется к кальциевому каналу такой белковой «веревочкой». Формирование этой «веревочки» и называется докингом. Везикула «причаливает» к пресинаптической мембране, бросая «якорь» около кальциевого канала. К белковой цепочке из RIM присоединяется еще белок Munc-13 — запомните его, он сыграет свою роль на следующей стадии. Прайминг Следующий этап — это прайминг (priming; подготовка везикулы к слиянию). Подготовка заключается в образовании плотного белкового комплекса между мембраной везикулы и пресинаптической мембраной, в результате чего мембранный пузырек крепко прижимается к мембране аксона и становится способным реагировать на увеличение концентрации кальция. Этот комплекс получил название SNARE — soluble NSF attachment receptor proteins, по названию АТФазы NSF, с которой он может реагировать. Как именно он реагирует и что при этом происходит — парой картинок ниже. Основные три компонента SNARE — синаптобревин, синтаксини SNAP-25. Синтаксин заякорен в пресинаптической мембране. В неактивном состоянии его концевой N-пептид связан с другим участком этой же молекулы — H-abc доменом, то есть неактивный синтаксин как бы замкнут сам на себя. Еще он на протяжении всей истории остается связанным с белком Munc 18-1. Сначала думали, что Munc 18-1 препятствует сборке комплекса, а потом оказалось, что он необходим для открытия поры в везикуле. В неактивном состоянии синтаксин связан с Munc 18-1 через SNARE-мотив — участок, которым он потом связывается с белками SNARE. Поэтому это состояние и неактивное — синтаксин не может войти в состав комплекса, потому что нужный для этого участок занят.   Прайминг 1 Munc-13 — тот самый, который висел в белковой цепочке, — инициирует переход синтаксина в активное состояние: синтаксин отделяет N-пептид от самого себя и связывается им с Munc 18-1, а SNARE-мотив при этом освобождается. После этого он становится способным к образованию комплекса SNARE, что и происходит дальше: он плотно связывается с синаптобревином, который торчит из мембраны везикулы, и с белком SNAP-25. Munc 18-1 тоже входит в состав комплекса, будучи связанным с синтаксином, поэтому целый комплекс называется SNARE/SM. Белок, который не входит в состав комплекса, но играет ключевую роль в процессе выделения — это синаптотагмин. Он заякорен в мембране везикулы неподалеку от синаптобревина. Синаптотагмин выполняет роль кальциевого сенсора: у него есть специальные сайты связывания Ca2+, то есть именно синаптотагмин делает возможным выделение нейромедиатора, когда приходит потенциал действия. Прайминг 2 Для того, чтобы окончательно собрать комплекс, нужен еще белок комплексин. Он присоединяется в желобок между синаптобревином и синтаксином, а функция его заключается в активации синаптотагмина. Когда комплексин присоединяется к комплексу, синтаптотагмин становится способным связывать кальций. Вот теперь комплекс окончательно собран, все готово, и остается только ждать потенциала действия. И вот — нейрон возбуждается! В аксонном холмике лавинообразно открываются натриевые каналы, мембрана деполяризуется, ПД бежит по аксону — и в пресинаптической мембране открываются кальциевые каналы. В цитоплазму заходят ионы Ca2+, синаптотагмин связывает пять штук — одним сайтом три, другим два — и взаимодействует с липидами мембраны так, что открывается пора — сквозная дырочка из везикулы в синаптическую щель. Также важным фактором при слиянии является давление, создаваемое белковым комплексом — он прижимает везикулу к пресинаптической мембране. И — ура, нейромедиатор в синаптической щели! Но что же происходит с SNARE/SM комплексом потом? Когда пора расширяется, белки меняют расположение, поворачиваясь как бы перпендикулярно плоскости мембраны. А вскоре NSF — такая АТФаза — приходит из цитоплазмы вместе со своим кофактором SNAP, и они вызывают распад SNARE/SM комплекса. После этого везикула может отделиться от пресинаптической мембраны, но тут может происходить по-разному:   Описанный выше механизм выброса медиаторов в синапсах, а также роль ионов кальция в этом процессе были установлены Томасом Зюдофом, который тем самым внес решающий вклад в нейробиологию и клеточную биологию. За данные открытия ему вместе с Джеймсом Ротманом и Рэнди Шекманом присуждена в 2013 году Нобелевская премия по физиологии и медицине — «за открытие системы везикулярного транспорта — основной транспортной системы в наших клетках» [9]. Литература биомолекула: «Дофаминовые болезни»; биомолекула: «Серотониновые сети»; биомолекула: «Тайны голубого пятна»; биомолекула: «Молекула здравого ума»; биомолекула: «Спокоен как GABA»; биомолекула: «Очень нервное возбуждение»; биомолекула: «Экзосома — механизм координации и взаимопомощи клеток организма»; биомолекула: «Фармаколог, понявший нейроны: Генри Дейл»; биомолекула: «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт»; Дополнительно: Südhof T.C. (2014). The molecular machinery of neurotransmitter release (Nobel lecture). Angew. Chem. Int. Ed Engl. 53 (47), 12696–12717; Südhof T.C. (2013). Neurotransmitter release: the last millisecond in the life of a synaptic vesicle. Neuron. 80, 675–690; Jähne S., Rizzoli S.O., Helm M.S. (2015). The structure and function of presynaptic endosomes. Exp. Cell. Res. 335, 172–179; Kavalali E.T. and Jorgensen E.M. (2014). Visualizing presynaptic function. Nat. Neurosci. 17, 10–16; Kononenko N.L. and Haucke V. (2015). Molecular mechanisms of presynaptic membrane retrieval and synaptic vesicle reformation. Neuron. 85, 484–496; Bonifacino J.S. and Glick B.S. (2004). The mechanisms of vesicle budding and fusion. Cell. 116, 153–166; Bombardier J.P. and Munson M. (2015). Three steps forward, two steps back: mechanistic insights into the assembly and disassembly of the SNARE complex. Curr. Opin. Chem. Biol. 29, 66–71; Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D., Katz L.C., LaMantia A.-S., McNamara J.O., Williams S.M. Neuroscience (2nd Edition). Sunderland (MA): Sinauer Associates, 2001; Plopper G., Sharp D., Sikorski E. Lewin’s Cells (3rd Edition). Burlington: Jones & Bartlett Learning, 2013.
more...
No comment yet.
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Российские ученые замедлили старение клеток при помощи гормона сна

Российские ученые замедлили старение клеток при помощи гормона сна | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it

"Согласно исследованию, опубликованному в журнале Biochimica et Biophysica Acta, причиной ухудшения «качества» митохондрий является нарушение работы именно их пор. А эти механизмы связаны с работой мелатонина — гормона, отвечающего за наступление сна и пробуждение у живых существ."

more...
No comment yet.
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Генетические различия между расами — миф или правда?

Генетические различия между расами — миф или правда? | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it
Существуют ли генетические различия между расами и народами? Да, и это давно установленный наукой факт.
more...
No comment yet.
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Может и своих Платонов и быстрых разумом Невтонов российская земля рождать! -

Может и своих Платонов и быстрых разумом Невтонов российская земля рождать! - | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it
ИА REGNUM публикует представление одного из направлений исследований А.А. Корниловой на высокую научную премию, написанное А.А.Рухадзе.
more...
No comment yet.
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Биологи из МГУ выяснили, как можно замедлить старение растений

Биологи из МГУ выяснили, как можно замедлить старение растений | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it
Биологи из МГУ выяснили, как можно замедлить старение растений новость Москва новости...
more...
No comment yet.
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Историю жизни проследили до Асгарда

Историю жизни проследили до Асгарда | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it
"До сих пор никто не смог наблюдать реальный образец любой из архей Asgard, так сказать, во плоти – все они до сих пор известны лишь по их ДНК. Было бы просто здорово, если бы мы смогли изолировать или вырастить клетки Asgard и изучить их под микроскопом, – признался Эттема. – Я убежден, что это позволило бы выявить более важные подсказки о том, насколько сложными были клетки к своему эволюционному прорыву. Уверен, что в конечном счете история нашего микробного происхождения будет раскрыта."
more...
No comment yet.
Scooped by Alla Giza
Scoop.it!

Тайна древнего генома: почему тибетцы могут жить на больших высотах

Тайна древнего генома: почему тибетцы могут жить на больших высотах | МИТОХОНДРИЯ | Scoop.it
Новое исследование ДНК тибетцев выявило геном, лежащий в основе их способности жить в высокогорных условиях с низким содержанием кислорода.
more...
No comment yet.