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Noi: geneticamente imperfetti

Noi: geneticamente imperfetti | Med News | Scoop.it
Roberto Insolia's insight:
Per la prima volta è stato stimato il numero di varianti genetiche, potenzialmente dannose, presenti nel nostro DNA: ognuno di noi è portatore di circa 400 varianti potenzialmente "maligne", almeno due delle quali sono state già associate a fenotipi patologici. Ma solo una persona su dieci sviluppa poi la malattia genetica associata a queste varianti. Circa un quarto di esse può causare dei difetti funzionali in specifiche proteine, i cui effetti però si manifestano solo negli ultimi decenni della vita, nel contesto di un progressivo invecchiamento delle nostre cellule e quindi di tutto l'organismo."Praticamente il genoma di ognuno di noi contiene dei difetti, ma non sempre questo ha conseguenze sulla salute - almeno nell'immediato. Al momento è estremamente difficile prevedere le conseguenze cliniche di una specifica variante genetica, ma il comprendere le basi genetiche e funzionali delle malattie è un passo fondamentale verso l'era della medicina personalizzata", puntualizza David Cooper, uno dei coordinatori del progetto.
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Invecchiamo con un DNA meno metilato

Invecchiamo con un DNA meno metilato | Med News | Scoop.it

Il confronto fra il DNA di bambini appena nati e di anziani fra gli 89 e i 100 anni dimostra che alcuni meccanismi epigenetici, cioè modificazioni del DNA non direttamente legate alla sua sequenza, possono essere coinvolti nei processi biologici di invecchiamento. In particolare, la metilazione del DNA è il processo che prevede la sistematica modificazione (attraverso l'aggiunta di un gruppo metilico) della base citosina, nelle regione del genoma ricche di ripetizioni citosina-guanina; è noto come la metilazione sia un meccanismo di regolazione dell'espressione genica.

Perchè quindi alcuni individui - solo alcuni, in realtà non molti – vivono ben oltre la media di età, mostrando di fatto un rallentamento dei processi biologici di invecchiamento cellulare nel proprio organismo? Si ritiene che in buona parte questo dipenda da aspetti ambientali, ma vi sia coinvolto anche un qualcosa di tipo genetico. Ora, un folto gruppo di ricercatori ha dimostrato che il DNA dei neonati è significativamente più metilato rispetto a quello degli ultranovantenni.

La perdita della metilazione - solitamente associata a un'attivazione dell'espressione genica - sembra essere un processo progressivo con l'avanzare dell'età; la rimozione dei gruppi metilici avviene in particolare nei geni che possono aumentare il rischio di infezioni e di sviluppare diabete. Inoltre, ci sono alcuni geni che risultano più metilati negli anziani, rispetto ai neonati: questi geni sono considerati invece dei protettori dal rischio di sviluppare dei tumori. Quindi, dopo avere scoperto che il DNA nei telomeri può accumulare nel corso della vita una serie di danni molecolari che non vengono mai riparati [ http://preview.alturl.com/7j46c ], anche lo scenario della metilazione appare piuttosto complesso: entrambi questi fenomeni, insieme ad altri probabilmente ancora poco indagati, rappresentano quei meccanismi di tipo genetico, legati al processo di invecchiamento delle nostre cellule.

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La genetica dell'ippocampo: dall'invecchiamento all'Alzheimer

La genetica dell'ippocampo: dall'invecchiamento all'Alzheimer | Med News | Scoop.it

Può capitare nello scenario della ricerca scientifica, che gruppi indipendenti di ricercatori perseguano gli stessi obbiettivi e che, con approcci più o meno simili, arrivino ai medesimi risultati: tutto questo solitamente non rappresenta uno smacco, almeno in termini di conoscenze scientifiche, anzi serve per avvalorare le nuove scoperte e per dare precise indicazioni sulla strada da seguire per le successive ricerche.
Questo è quanto sta accadendo nella comprensione della genetica che regola le dimensioni, e in ultimo l'attività, del nostro cervello. Contemporaneamente alla pubblicazione dei risultati del Progetto ENIGMA con i quali sono state individuate delle varianti genetiche che si associano a differenze anatomiche nei centri dell'apprendimento e della memoria [ http://goo.gl/FToU1 ], un altro progetto ha studiato i fattori genetici alla base dell'invecchiamento del cervello; in particolare, i ricercatori si sono concentrati sull'atrofia dell'ippocampo, una regione che svolge un ruolo importante nella memoria a lungo termine, e le cui alterazioni strutturali sono tipiche dell'Alzheimer [ http://goo.gl/NbsBX ].
Attraverso la valutazione della genetica e della risonanza magnetica in oltre 9.000 individui di età compresa fra i 56 e gli 84 anni, anche in questo caso sono state individuate precise regioni genomiche che si associano ad una riduzione del volume dell'ippocampo. Diversi potrebbero essere i geni responsabili delle alterazioni strutturali a cui può andare incontro l'ippocampo, sia nel corso del fisiologico invecchiamento sia in caso di patologie neurologiche quali l'Alzheimer; questi studi di genomica su larga scala, evidenziano in particolare il ruolo esercitato da geni coinvolti nella morte cellulare, nello sviluppo e nella migrazione delle cellule neuronali e nello stress ossidativo. Il chiarire questi target genetici è il primo passo, da una parte per capire i meccanismi molecolari alla base della senescenza del nostro cervello, dall'altra per individuare precocemente, attraverso l'analisi del DNA, i soggetti più a rischio di sviluppare delle malattie neurologiche invalidanti.

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Drosophila: un alleato nella ricerca scientifica

Drosophila: un alleato nella ricerca scientifica | Med News | Scoop.it

Continuano le “somiglianze” biologiche fra Homo sapiens e Drosophila melanogaster. Dopo la dimostrazione che, in entrambe le specie, alcune molecole di RNA messaggero vengono trasferite dallo spermatozoo alla cellula uovo fecondata [ http://goo.gl/25g6P ], il programma del 53rd Annual Drosophila Research Conference conferma come il comune moscerino della frutta rappresenti un importante modello di studio per la genetica e la biologia di organismi più evoluti, quali il nostro.
Drosophila consente infatti di indagare alcuni disturbi metabolici, come il diabete, di cui si possono ammalare i moscerini sottoposti a una dieta ricca di zuccheri; così come avviene nell'Uomo, i moscerini aumentano di peso e sviluppano problemi cardiaci. E' anche possibile studiare l'invecchiamento cellulare attraverso questo modello animale; cambiamenti nell'espressione genica, alterazione nella funzionalità dei mitocondri, così come acciacchi più generali quali infiammazioni articolari e atrofia dei muscoli, rendono la vecchia Drosophila “simile” a un nostro anziano.
E per quanto riguarda gli aspetti comportamentali, anche i moscerini della frutta sembrano rivolgersi all'alcol, per dimenticare un'esperienza negativa. Un gruppo di ricercatori americani ha infatti dimostrato che i maschi di Drosophila tendono ad assumere cibo corretto con alcol, quando una femmina ha rifiutato le loro avances [ http://goo.gl/xi0Qk ]. Questo comportamento è legato all'azione del neuropeptide F, una proteina del cervello che traduce le esperienze di gratificazione sociale in specifici segnali a livello del sistema nervoso.

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Proteine longeve nel cervello

Proteine longeve nel cervello | Med News | Scoop.it

Dopo il sistema immunitario che invecchia [ http://goo.gl/mgibq ], ecco uno studio che si rivolge al proteoma, cioè all'assetto completo delle proteine presente nelle cellule viventi. Solitamente la vita delle proteine, dopo la loro sintesi, è di pochi giorni oltre i quali vengono degradate e gli amminoacidi, cioè i mattoni di cui sono costituite, vengono riciclati per altre attività cellulari. E' stata quindi grande la sorpresa dei ricercatori americani quando hanno identificato un gruppo di proteine che persistono per oltre un anno nel cervello dei ratti. Ovviamente, sono state battezzate “proteine molto longeve”.
Queste stesse proteine sono presenti anche nel cervello umano. In particolare, si localizzano a livello dei pori nucleari, quei canali attraverso i quali avviene la comunicazione l'interno del nucleo e il resto della cellula neuronale. Le “proteine molto longeve” sono quindi fondamentali per la normale attività delle cellule nel nostro cervello oltre a essere esposte, verosimilmente per tutta la vita della cellula, a potenziali danni.
Solitamente le cellule dell'organismo risolvono il problema dell'invecchiamento in modo radicale, semplicemente replicandosi e creando nuove cellule, con un corredo proteico più giovane. Questo processo è sì possibile ma è molto più raro nel tessuto cerebrale. Ecco allora che proprio le “proteine molto longeve”, nel corso della loro lunga vita nel cervello, potrebbero andare incontro ad alterazioni, con conseguente cattivo funzionamento e accumulo di tossine a livello del nucleo dei neuroni. Questo meccanismo potrebbe rappresentare un passaggio importante nella comparsa di alcune patologie a carico del sistema nervoso che tipicamente insorgono con l'invecchiamento, come l'Alzheimer e il Parkinson. Queste ipotesi verranno quindi investigate in ulteriori studi.

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Il problema dell'invecchiamento

Il problema dell'invecchiamento | Med News | Scoop.it

Certamente, e giustamente, non tutti sono d'accordo sul fatto che invecchiare di per sé sia negativo: è innegabile che l'esperienza e il vissuto di una vita rappresentano il risvolto positivo nel passare degli anni. Tuttavia, l'invecchiamento come problema biologico è tanto argomento di grosse ricerca scientifica, quanto terreno ultimamente piuttosto minato.
Infatti, se almeno per ora rimangono validi i risultati ottenuti sui telomeri del diamante mandarino [ http://goo.gl/9RWrD ], una storia ben diversa ha avuto una ricerca genetica condotto sull'Uomo. Quando nel 2010 è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Science un articolo dove veniva presentato un modello biostatistico in grado di prevedere con un'accuratezza del 77% se un individuo potesse vivere oltre i cento anni [ http://goo.gl/a0CJG ], le riserve da parte della comunità scientifica sono state molte, soprattutto in merito all'approccio metodologico impiegato. Tanto che un anno dopo, l'articolo è stato ritirato dagli stessi ricercatori.
Tanto che, lo stesso gruppo pubblica ora un nuovo lavoro, riveduto rispetto al precedente, nel quale si ribadisce che i marcatori genetici della longevità certamente esistono, ma hanno un potere predittivo inferiore (circa 60%) rispetto a quanto dichiarato nel primo articolo. Lo scenario è infatti piuttosto eterogeneo, essendo la longevità per definizione un “fenotipo complesso” sul quale interagiscono sia fattori genetici che ambientali. Per ora (è proprio il caso di dirlo, visti i precedenti), sembrano esserci ben 281 polimorfismi genetici che possono contribuire tutti insieme ad un vita ultracentenaria.

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La variante genetica che protegge dall'Alzheimer

La variante genetica che protegge dall'Alzheimer | Med News | Scoop.it

Dopo l'introduzione di un nuovo esame strumentale per la diagnosi clinica di Alzheimer [ http://alturl.com/3efxy ], ecco un'altra buona notizia, questa volta sul fronte della ricerca genetica. E' stata identificata una variante genetica rara nel gene APP che riduce il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer con il progredire dell'età [ http://alturl.com/t2y9h ]. Nei soggetti portatori di questa variante è infatti ridotta la formazione della beta amiloide, il prodotto tossico che causa la formazione delle placche amiloidi, caratteristica distintiva della malattia.

Ad oggi sono circa 30 milioni le persone affette da questa patologia nel mondo, un numero che si stima possa addirittura quadruplicare entro il 2050. Per ora non esiste una vera cura, quindi è fondamentale capire i meccanismi alla base della degenerazione dei neuroni e tutto ciò che può venire in aiuto nella definizione dei migliori approcci terapeutici. Il dato appena scoperto è particolarmente interessante in quanto erano sì già note una trentina di varianti genetiche legate all'Alzheimer, quasi tutte però con effetto peggiorativo nei confronti della malattia. Era anche già conosciuta una variante “buona” nel gene APOE2 [ http://alturl.com/qjxux ], il cui effetto protettivo sembra però essere molto inferiore a quello rilevato per il gene APP.

La recente scoperta indica che la nuova variante genetica, oltre a diminuire la formazione di beta amiloide, si associa a un minore declino cognitivo come solitamente avviene con l'invecchiamento, anche in chi non si ammala di Alzheimer; questo suggerisce come vi possano essere dei meccanismi comuni alla base sia di questa patologia neurologica che della normale senescenza cellulare, associata con il progredire dell'età. Il gene APP è stata inizialmente studiato nel genoma degli islandesi, di cui lo 0,5% è portatore della variante protettiva; questa è infatti in grado di aumentare di circa 5 volte la probabilità di raggiungere gli 85 anni di età senza sviluppare l'Alzheimer, rispetto ai soggetti non portatori della stessa variante genetica.

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Invecchiamento e tumore al seno

Invecchiamento e tumore al seno | Med News | Scoop.it

Perché la probabilità di sviluppare un tumore al seno aumenta con il progredire dell'età anagrafica della donna? La risposta a questo quesito sarebbe un passo avanti nella comprensione dei meccanismi biologici alla base della crescita tumorale e aiuterebbe lo sviluppo di terapie, non solo di cura nel caso di comparsa del tumore, ma anche di prevenzione.

Attingendo anche a numerosi campioni di tessuto congelato negli ultimi 30 anni, i ricercatori coordinati dal biologo Mark LaBarge del Lawrence Berkeley National Laboratory hanno coltivato in laboratorio le cellule epiteliali del tessuto mammario, prelevate da donne con età compresa fra i 16 e 91 anni. Creata questa banca di cellule, sono stati poi condotti studi di tipo cellulare, molecolare e biochimico, seguendo le cellule stesse nel corso della loro vita; di fatto quindi, vedendole invecchiare. In questo modo è stato dimostrato che durante l'invecchiamento aumenta il numero di specifiche cellule “multipotenti”, cioè quelle le cui caratteristiche sono tali da potersi trasformare in cellule tumorali. Diminuisce invece la quota delle cellule, che solitamente stanno accanto a quelle che producono il latte, e che sono ritenute dei soppressori della crescita tumorale. Il complesso rimaneggiamento nella popolazione delle cellule che invecchiano potrebbe quindi spiegare la più frequente comparsa di tumori con l'avanzamento dell'età.

Questa ricerca è importante, sia perché il 75% delle nuove diagnosi di tumore al seno si registra nelle donne oltre i 50 anni di età, sia per la tecnica impiegata nello studio delle cellule stesse. Non è infatti semplice indagare l'invecchiamento nelle cellule umane, tanto che solitamente si usano particolari “modelli” - quali il lievito, il lombrico, il topolino - i cui parametri cellulari sono più facilmente controllabili e misurabili in laboratorio. La tecnica di coltura cellulare messa a punto ora potrebbe addirittura essere applicata ad altri tessuti, per studiare in modo più generale le problematiche legate all'invecchiamento cellulare.

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Invecchiamento: i telomeri si accorciano e non si riparano

Invecchiamento: i telomeri si accorciano e non si riparano | Med News | Scoop.it

Ecco una nuova ricerca da parte di un gruppo italo-americano sulle basi genetiche dell'invecchiamento. E' ormai nota la relazione tra i telomeri, le estremità dei cromosomi, e il processo di invecchiamento cellulare; tanto che anche in un uccellino australiano è stato dimostrato che più i telomeri sono lunghi, più questi volatili sono longevi [ http://goo.gl/ts13h ]. E se addirittura queste regioni del DNA non solo si accorciassero durante la vita della cellula, ma non venissero mai riparate, ecco che la cosa sarebbe ancora più seria.
E' stato infatti scoperto che il DNA nei telomeri, oltre a essere molto fragile, è l'unica regione a non essere riparata dal punto di vista molecolare, cosa che invece avviene in altre regioni del genoma: nel corso della vita, si accumulano quindi dei danni irreparabili, indipendentemente dalla lunghezza dei telomeri stessi.
Ma forse, questo non è male: secondo i ricercatori infatti, la mancata riparazione nelle regioni telomeriche serve a prevenire la fusione anomala di due cromosomi, che rappresenterebbe un danno ben maggiore per il genoma.

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Il complicato scenario genetico dell'invecchiamento

Il complicato scenario genetico dell'invecchiamento | Med News | Scoop.it

I sette geni della famiglia delle sirtuine sono da un po' oggetto di ricerche intense, e anche controverse. Queste proteine sono state inizialmente studiate nel lievito e correlate a fenomeni cellulari legati al metabolismo, all'invecchiamento e alla resistenza allo stress.
Lo scenario si è particolarmente animato, destando anche l'interessse delle aziende farmaceutiche, quando è stato scoperto che avere più copie del gene SIRT1 poteva allungare la durata della vita, nel lievito e nei vermi. In realtà, dopo l'entusiasmo iniziale, la storia scientifica di SIRT1 si è complicata. I dati in merito all'effetto sulla longevità non sono stati infatti confermati e anche lo svilupppo di farmaci rivolti verso la proteina non ha ottenuto i risultati sperati.
Oggi, è la volta di SIRT6 [http://goo.gl/36q7P ]: nuovi dati dimostrano che in topi maschi l'aumento dell'espressione di questo gene può significativamente allungare la loro vita. In realtà il punto cruciale di tutti questi studi è capire se SIRT1-6 – o chi per loro – abbia un effetto diretto sull'invecchiamento, perchè preserva la funzionalità della cellula, oppure sia semplicemente un mediatore che "aiuta" il metabolismo della cellula ad andare avanti nel modo corretto. E che il quadro biologico sia complesso, è evidente dal fatto che proprio SIRT1 sembra proteggere i neuroni dalla degenerazione tipica della Corea di Huntington [ http://goo.gl/oPsKv ]. E' questa una patologia degenerativa del sistema nervoso, che compare intorno ai 40-50 anni, e che prevede disturbi del movimento, del comportamento e a livello cognitivo. La malattia di Huntington pur non essendo direttamente legata all'invecchiamento, ha in comune con patologie più tipiche dell'età avanzata quali il Parkinson e l'Alzheimer, l'esito finale cellulare, cioè la morte del neurone.
Per ora, quel che è certo è che l'invecchiamento è un problema biologico estremamente complesso, in cui gli stessi ricercatori devono andare molto cauti nell'interpretazione dei dati scientifici [ http://goo.gl/2U8Ty ].

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Quando invecchia anche il sistema immunitario

Quando invecchia anche il sistema immunitario | Med News | Scoop.it

Sempre in tema di longevità [ http://goo.gl/2U8Ty ] e di cosa succede nelle nostre cellule durante l'invecchiamento, ecco un interessante studio nel quale viene indagato il DNA in 318 coppie di gemelli identici (monozigoti), di differenti età.
E' noto come il DNA possa andare incontro a riarrangiamenti strutturali, con perdite o duplicazioni più o meno grosse di materiale genetico all'interno delle cellule. In questo studio viene evidenziata una stretta relazione fra le alterazioni strutturali del DNA e il progredire dell'età: i riarrangiamenti più grossi del DNA, che comportano per esempio grosse variazioni a livello cromosomico, sono infatti più comuni oltre i 60 anni, mentre nelle cellule dei soggetti più giovani il DNA è interessato da modifiche strutturali più piccole; alcune di queste variazioni del DNA sono alla base di note malattie del sangue. Alterazioni genetiche strutturali sono state anche individuate nei soggetti sani più anziani, suggerendo come il DNA possa fisiologicamente “perdere dei pezzi” con il progredire dell'età. In questo senso alcuni di questi riarrangiamenti cromosomici potrebbero associarsi con quei deficit del sistema immunitario, che tipicamente compaiono con l'invecchiamento.

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Un volatile ci spiega l'invecchiamento

Un volatile ci spiega l'invecchiamento | Med News | Scoop.it

I telomeri, cioè la porzione terminale dei cromosomi, sono legati all'invecchiamento: avendo infatti il compito di preservare le capacità replicative del DNA, sono indirettamente implicati nel mantenimento della “buona salute” di ogni cellula, e quindi dell'intero organismo.
Da tempo ci sono indicazioni di questo tipo, ma ora una chiara prova viene dal diamante mandarino (Taeniopygia guttata), un uccellino di circa dieci centimetri originario dell'Australia. I ricercatori hanno misurato la lunghezza dei telomeri in 99 uccellini, ripetendo gli esperimenti diverse volte nel corso della vita di ogni animale, che può arrivare fino a nove anni. Proprio per questo lo studio può essere più attendibile rispetto a quanto fatto fino ad ora nel topolino di laboratorio, che ha una vita molto più breve. Ne è risultato che più i telomeri sono lunghi, più gli uccellini sono longevi. Questa relazione è particolarmente evidente quando i telomeri sono misurati nei primi 25 giorni di vita degli animali.

Si ritieni che alcuni meccanismi dell'invecchiamento cellulare siano comuni anche nell'Uomo, e quindi risulta importante capire l'esatto ruolo dei telomeri su questo fronte.

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